借助 AI，新型蛋白質(zhì)合成周期大幅降低！
這些蛋白質(zhì)還能有效抵抗像大腸桿菌這類抗生素耐藥細(xì)菌。
研究人員借助 AI 工具，成功設(shè)計(jì)出能與 ChuA 結(jié)合的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)就像 " 門衛(wèi) " 一樣，阻止 ChuA 與血紅蛋白接觸，從而抑制細(xì)菌生長。
并且，部分 AI 設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)在低納摩爾濃度下就能發(fā)揮作用。
該研究現(xiàn)已發(fā)表于Nature Communications。
并且，平臺(tái)使用的是全球科學(xué)家均可免費(fèi)使用的 AI 驅(qū)動(dòng)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)工具，能夠讓更多科研人員能參與其中，推動(dòng)該領(lǐng)域發(fā)展。
研究原理：用算法打造抗菌 " 分子鎖 "
對(duì)于包括大腸桿菌和志賀氏菌在內(nèi)的大多數(shù)細(xì)菌，鐵是其生長和導(dǎo)致感染所必需的關(guān)鍵營養(yǎng)物質(zhì)。
在感染過程中，宿主（如人體）會(huì)啟動(dòng)一種被稱為 " 營養(yǎng)免疫 " 的先天免疫機(jī)制，主動(dòng)隔離游離鐵，使其成為細(xì)菌生長的限制性因素。
為了應(yīng)對(duì)這種鐵限制，細(xì)菌演化出了多種策略來獲取鐵，主要包括兩種：
一是分泌被稱為鐵載體的化合物來絡(luò)合鐵，然后將其重新導(dǎo)入細(xì)胞；
二是直接從宿主含鐵蛋白質(zhì)中提取血紅素，或直接吸收游離血紅素。
志賀氏菌和致病性大腸桿菌就是利用一種名為 ChuA 的外膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從宿主血紅蛋白中 " 偷 " 血紅素。
研究團(tuán)隊(duì)先通過冷凍電鏡、X 射線晶體學(xué)等多種技術(shù)，弄清楚了 ChuA" 偷 " 血紅素的機(jī)制。
他們發(fā)現(xiàn)，ChuA 通過其胞外環(huán) 7 和 8 與血紅蛋白二聚體相互作用，ChuA 主要通過特定的組氨酸殘基（His-420 和 His-86）結(jié)合血紅素，且與血紅蛋白的結(jié)合具有動(dòng)態(tài)性。
他們先利用RFdiffusion和ProteinMPNN等 AI 算法，從頭設(shè)計(jì)了一系列能夠特異性結(jié)合 ChuA 的蛋白質(zhì)。
這種基于深度學(xué)習(xí)的設(shè)計(jì)流程，在極短時(shí)間內(nèi)就完成了傳統(tǒng)方法需要數(shù)月甚至數(shù)年的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)工作。
結(jié)構(gòu)分析顯示，AI 設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)與 ChuA 的結(jié)合結(jié)構(gòu)和計(jì)算預(yù)測(cè)高度吻合，C8 的晶體結(jié)構(gòu)與 AI 模型的均方根偏差僅為 0.6 ，充分證明了 AI 算法在蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)中的精準(zhǔn)性。
然后，團(tuán)隊(duì)對(duì)這些抑制劑進(jìn)行了篩選，找出其中最高效的部分蛋白質(zhì)。
研究團(tuán)隊(duì)僅篩選了96 個(gè)AI 設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)，就從中發(fā)現(xiàn)了多個(gè)能在低納摩爾濃度下抑制大腸桿菌生長的高效抑制劑。
其中，抑制劑 G7 的 IC50 值 *（半最大抑制濃度，衡量抑制劑效力的關(guān)鍵指標(biāo)）低至 42.5nM，展現(xiàn)出媲美傳統(tǒng)抗菌藥物的效力。
研究還強(qiáng)調(diào)了這些結(jié)合蛋白的卓越特異性：它們只抑制 ChuA 從血紅蛋白中提取血紅素，而對(duì)游離血紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)沒有影響。
更重要的是，它們不結(jié)合其他無關(guān)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。
該研究的突破性在于，它開創(chuàng)了一種 " 非抗生素 " 的抗菌新范式。
不同于傳統(tǒng)抗生素直接殺滅細(xì)菌，AI 設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)通過阻斷細(xì)菌獲取必需營養(yǎng)物質(zhì)來抑制其生長。
這種 " 餓死細(xì)菌 " 的策略，有望大幅降低細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)，為解決全球抗生素耐藥危機(jī)提供了全新思路。
負(fù)責(zé)該項(xiàng)目的 Gavin Knott 教授是 Snow 醫(yī)學(xué)（推動(dòng)免疫學(xué)研究的重要力量）研究員，他與墨爾本大學(xué) Bio21 研究所和莫納什生物醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所共同領(lǐng)導(dǎo)了新的 AI 蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)項(xiàng)目。
AI 推進(jìn)蛋白質(zhì)合成方向上的核心進(jìn)展
從 2018 年起，DeepMind 推出的AlphaFold率先在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)里程碑式突破，尤其是 2020 年發(fā)布的 AlphaFold2，精度接近實(shí)驗(yàn)水平，解決了持續(xù)數(shù)十年的 " 蛋白質(zhì)折疊 " 難題。
此外，基于 Transformer 和擴(kuò)散模型的生成式蛋白質(zhì)模型（如 ProtGPT2、ProGen）也相繼問世，讓 AI 不僅能預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，還具備了設(shè)計(jì)新蛋白質(zhì)的能力，進(jìn)入了 "AI 造蛋白 " 時(shí)代。
自 2021 年起，科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)開始構(gòu)建 " 設(shè)計(jì)—建造—測(cè)試—學(xué)習(xí)（DBTL）" 閉環(huán)系統(tǒng)，將 AI 預(yù)測(cè)結(jié)果與自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)平臺(tái)深度集成，從而大幅提升蛋白質(zhì)合成的效率與規(guī)模。
AI 模型如今不僅能預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)，還能綜合考慮蛋白質(zhì)的功能、穩(wěn)定性與結(jié)合能力，輔助實(shí)現(xiàn)功能定向優(yōu)化。
長期來看，AI 驅(qū)動(dòng)的精準(zhǔn)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)可能重塑抗菌藥物研發(fā)模式，推動(dòng) " 按需定制 " 治療方案的發(fā)展。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-60612-9
參考鏈接：https://www.sciencedaily.com/releases/2025/07/250710113152.htm
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